芬太尼的传统分子结构通过作用于μ-阿片受体来减轻疼痛，同时作用于一种名为β- arrestin-2的蛋白质来导致呼吸抑制，也就是呼吸减慢。斯克里普斯研究所的化学家们开发出了一种改良后的药物结构，它在保留其止痛特性的同时，能减轻呼吸抑制。

斯克里普斯研究所的研究人员在分子层面重新设计了芬太尼，挑战了数十年来关于阿片类药物化学结构的固有观念。

芬太尼属于治疗剧痛可用的最强效药物之一。然而，它的疗效伴随着严重的风险，包括极高的成瘾可能性和呼吸抑制——一种危险且可能致命的呼吸减慢。由于这些风险，医生必须谨慎限制其使用，尽管它非常有效。与此同时，芬太尼价格低廉且制造相对简单，这导致了其非法的广泛生产和分销。这种激增导致了一场毁灭性的过量用药危机，仅2023年在美国就夺走了7万多人的生命。

如今，斯克里普斯研究所的研究人员在分子层面重新设计了芬太尼，创造出一个新版本，它在保持强大止痛效果的同时，降低了抑制呼吸的倾向。这项发表在《ACS药物化学快报》上的研究表明，进一步的改进可能会带来更安全的阿片类药物，降低成瘾、过量用药和死亡的风险。

“数十年来，制药行业一直受限于一种假设，即对阿片类药物进行重大结构改变会消除其镇痛特性，”资深作者、斯克里普斯研究所化学系小伊利·R·卡拉威教授金·D·詹达（Kim D. Janda）指出：“我们的研究发现了另一种可能性——根本性的结构重新设计可以在提高安全性的同时保留止痛效果。”

像芬太尼这样的药物在现代医疗保健中扮演着复杂的角色。它们曾被作为开创性的疼痛治疗方法引入，并声称成瘾风险极低（事实证明这种说法是错误的，且后果惨痛）。即便如此，在医院和急诊环境中，它们对于治疗严重的急性疼痛仍然不可或缺，尽管其使用带来的危险已有充分记录。

在这项新研究中，詹达和他的团队应用了一种名为“生物电子等排替换”的药物化学方法。这项技术涉及修改分子，使其保持相似的生物活性，同时可能改善某些特性。研究人员没有进行微调，而是将芬太尼的中心环替换成了一个完全不同的结构框架，称为2-氮杂螺[3.3]庚烷，它类似于相连的纸链条。

2-氮杂螺[3.3]庚烷结构具有化学家所说的螺环构型。它由两个紧凑的四边环组成，在一个共享点上连接。这种排列与芬太尼的原始核心结构截然不同，标志着对分子架构的重大重新设计。

“我们不是对分子进行小修小改，而是用三维空间看起来完全不同的东西替换了整个中心结构，”第一作者、詹达实验室研究助理阿兰·斯图尔特（Arran Stewart）表示。

尽管结构发生了如此显著的改变，但这种对芬太尼核心进行的生物电子等排替换在阻断疼痛方面仍然非常有效。研究团队将其归因于其结合亲和力，即药物与其目标受体结合的紧密程度。具体来说，阿片类药物通过药物带正电部分与受体结合口袋内带负电氨基酸之间的电吸引力，附着到它们的目标受体上。这个关键的锚点使得受体能够识别药物并做出反应。这种结构重新设计保留了这一基本锚点，同时改变了许多其他分子接触点，尽管其整体结合模式与芬太尼不同，但仍维持了足够的受体激活以产生止痛效果。

值得注意的是，这种新化合物没有显示出可检测到的β-arrestin通路募集，科学家认为这一细胞信号通路会导致呼吸抑制和其他危险的副作用。研究表明，呼吸减慢仅在极高剂量下发生，并且是暂时的，呼吸在25-30分钟内恢复正常。这种类似物也能迅速离开身体，半衰期约为27分钟——这种短效特性在受控的医疗环境中可能是有益的。

这种对芬太尼骨架的改造是詹达应对阿片类药物过量及不良反应的更广泛策略中的一个新的化学补充。该团队计划利用这一发现来开发新的、无专利的阿片类疫苗，训练免疫系统在芬太尼分子到达大脑之前识别并中和它们。

“找到在保留合成阿片类镇痛特性的同时避免呼吸抑制危险的方法，有助于降低与使用合成阿片类药物相关的毒性风险，同时为疼痛管理提供新的途径，”詹达强调。

参考文献：《芬太尼的重新布线：2-氮杂螺[3.3]庚烷核心保留μ-阿片功能》，2026年1月22日发表于《ACS药物化学快报》。DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00672

文章来源：斯克里普斯研究所

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